13.特殊人群的治疗合并HBV感染的患者l患者应采用与HCV单独感染相同的治疗方案(B1)l若在HCV病毒清除前,清除过程中或清除后存在HBV复制活跃,可应用核苷(酸)类似物药物治疗(B1)免疫复合物介导的HCV感染患者l新的无干扰素方案是治疗HCV相关淋巴瘤的合适选择。但效果对整体预后的SVR还不确定。新的抗病毒治疗药物与B细胞联合应用需进一步研究。需要密切监测肝功能(B1)l混合型冷球蛋白血症及与HCV相关的肾脏疾病应考虑适当的抗病毒治疗,利妥昔单抗对于HCV相关的肾脏疾病疗效需进一步评价。快速的抑制HCV病毒复制以及达到高的SVR率的同时,会加重肾损伤及冷球蛋白血症,因此需严密监测药物不良事件。血液透析患者l需要血液透析的患者,尤其是等待肾移植的患者,应接受抗病毒治疗(B1)l血液透析患者应接受无干扰素方案治疗,并尽量不应用利巴韦林,不伴有肝硬化的患者,治疗疗程为12周,伴有肝硬化的患者,治疗疗程为24周(B1)l司美匹韦、达卡他韦、利托那韦联合艾伯维(thecombinationofritonavirboostedparitaprevir,ombitasviranddasabuvir)在体内通过肝脏代谢,伴有严重肾脏疾病的患者可以使用(A1)l估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltration,eGFR)<30ml·min-1·(1.73m2)或终末期肾病的患者应禁用索非布韦(B2)l此类患者治疗的安全剂量和疗效尚不清楚。是否应该调整索非布韦、司美匹韦和达卡他韦的剂量也不清楚,须谨慎应用该类药物。(B1)非肝实质性脏器移植的患者l肾移植前给予抗病毒治疗能避免移植后肝病相关死亡,避免HCV引起的移植肾功能受损。如果条件允许,潜在的移植受者在排队等待移植前就应接受抗病毒治疗。此类患者应接受无干扰素治疗,并尽量不应用利巴韦林,不伴有肝硬化的患者,治疗疗程为12周,伴有代偿性肝硬化(Child-PughA)的患者,疗程为24周。此类患者治疗的安全性及疗效尚不清楚,同时是否应该调整索非布韦、司美匹韦和达卡他韦的剂量也不清楚,须谨慎应用该类药物。在获得更多数据支持前,eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1或终末期肾病的患者禁用索非布韦.(B1)l非肝实质性脏器移植受者有抗HCV指征的应接受无干扰素治疗。应用上述建议方案治疗时需管理好药物之间的相互作用,尤其是与他克莫司与环孢素之间的相互作用。(B2)滥用药物及进行维持替代治疗的患者lPWID应常规并自愿检测HCV抗体,若结果为阴性,则每6~12个月检测1次。(B1)l作为全面普及减害计划的一部分,应为PWID(包括在监狱中的患者)提供洁净的注射器及阿片类药物替代治疗(opiatesubstitutiontreatment,OST)(B1)l治疗前教育内容包括HCV传播途径、肝纤维化进展的危险因素、治疗、再感染的风险和降低危害策略(B1)l进展期肝病的PWID应减少饮酒量或戒酒(A1)l进展期肝病的PWID应减少大麻吸食量或戒除大麻(B2)lPWID的抗HCV治疗应基于个体情况,并且需有一个多学科的团队来实施(A1)l治疗前的评估包括住房条件、教育程度、文化背景、社会功能和支持、经济状况、营养状况和服用药物及饮酒情况。如果有可能,PWID应纳入社会支持服务系统并得到同伴支持(A1)l治疗前的静脉药物滥用史或者近期使用药物与低SVR并不相关,但是否治疗需经个体化评估(B1)l药物和酒精滥用者、有其他任何社会问题者、精神疾患者及治疗中更频繁服药者,治疗的依从性较差且获得SVR的可能性低。治疗中需对其进行更严密的监测并提供多学科支持(B1)l和无干扰素治疗方案的安全性和有效性进行评估(B1)lPWID和非PWID抗HCV治疗方案相同,并不需调整美沙酮和丁丙诺啡的剂量,但需监测阿片类药物的毒性反应或戒断症状。对于达卡他美需要更多的研究资料。(B1)l应提高对静脉药物滥用史患者采用肝移植治疗的意识。(B1)lOST并非肝移植的禁忌证,不应建议OST患者减量或停止治疗(B1)血红蛋白血症l合并血红蛋白血症患者的抗HCV治疗指征与普通HCV感染者相同(A1)l合并血红蛋白血症的患者应接受无干扰素方案治疗,不联合利巴韦林(B1)l用于合并血红蛋白血症的抗HCV治疗方案与无合并血红蛋白血症的方案相同(B1)l若必须应用利巴韦林,需密切监测病情并给予输血治疗(B2)出血性疾病l合并出血性疾病患者的抗HCV治疗指征与普通HCV感染者相同(A1)lHCV合并HIV感染者接受抗逆转录病毒治疗时应避免使用有潜在相互作用的药物,需谨慎选择药物(A1)14、未治疗和经治失败患者的随访l未经治疗的慢性HCV感染者和经治失败者应定期随访(A1)l非侵入性纤维化分期方法最适于周期性随访评估(A1)l肝硬化患者HCC筛查应持续进行(A1)15、急性丙型肝炎的治疗l根据已有数据,急性丙型肝炎应用PegIFN-α单药治疗(PegIFN-α2a,180μg/周orPegIFN-α2b,1.5μg/kg/周),疗程为12周,90%患者可获得SVR(A1)l急性丙型肝炎合并HIV感染者,推荐PegIFN-α(PegIFN-α2a,180μg/周orPegIFN-α2b,1.5μg/kg/周),联合利巴韦林(<75kg:1000mg/d,≥75kg:1200mg/d)治疗,疗程为24周(B1)l尽管无数据支持,理论上说这类患者可用无干扰素方案的药物治疗并预计可获得较高的SVR。使用的剂量和疗程与慢性丙型肝炎治疗相同,除非有新的数据证明更短和(或)更少的药物治疗也足以达到较高的治愈率(B1)l没有迹象表明,抗病毒治疗可以预防HCV病毒的传播(B1)
8、治疗监测疗效监测l利用实时荧光定量PCR技术(最低检测下限<15IU/ml)监测治疗期间和治疗后HCVRNA水平(A1)l采用PegIFN-α、利巴韦林和索非布韦12周三联疗法治疗的患者,应在治疗开始时,治疗第4、12周(治疗终点)以及治疗结束后第12、24周时监测HCVRNA水平(A2)l接受PegIFN-α、利巴韦林和司美他韦三联疗法治疗12周的患者,(需继续PegIFN-α联合利巴韦林治疗12或36周)的患者,应在治疗开始时,治疗后第4、12、24周(初治患者及首次复发患者的治疗终点)、48周(既往部分应答及无应答者的治疗终点)及治疗结束后第12、24周时监测HCVRNA水平(A2)l采用无干扰素的联合方案(索非布韦联合司美匹韦治疗12周、索非布韦联合达卡他韦治疗12周或24周、索非布韦联合利巴韦林治疗12周或24周)的患者,应在治疗开始时,治疗后第2(依从性评估)、4、12(和24)周(治疗终点)及治疗结束后第12、24周时监测HCVRNA水平(A2)停药指征l接受PegIFN-α、利巴韦林和司美他韦三联治疗的患者,治疗后第4周、12周、24周出现一次HCVRNA水平≥25IU/ml即应停止该治疗方案(A2)l立即更换另一种联合干扰素的方案或者不含蛋白酶抑制剂无干扰素治疗方案(B1)l对于其他治疗方案尚无明确停药指征(A1)治疗安全性监测l接受喊利巴韦林治疗的孕龄夫妻,必须采取有效的避孕措施直到治疗结束六个月后(A1)l接受PegIFN-α联合利巴韦林治疗的患者,每次随访时应接受有关副作用的临床评估;同时应在治疗第2、4周以及其后的每4~8周,进行相关副作用的血液检查(A1)l接受索非布韦治疗的患者,应定期检查肾功能(B1)l接受司美匹韦治疗的患者会出现皮疹或者ALT升高的现象(A1)l接受利托那韦联合艾伯维(paritaprevir,ombitasviranddasabuvir)治疗的患者,罕见发生间接性胆红素升高(A1)l轻度、中度或者重度肾损伤患者使用司美匹韦、索非布韦和来帕他韦时,不需要调整剂量。索非布韦对eGFR<30ml/min/1.73m2患者的合适使用剂量还需进一步研究(B2)l索非布韦和来地帕韦联合用药或者索非布韦和达卡他韦联合用药时,对轻度中度或者重度肝损伤患者不需要调整剂量(B2)l利托那韦联合艾伯维(paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir)治疗伴随重度肝损伤的患者的安全性还需进一步研究(B2)药物相互作用监测l治疗期间应监测疗效及毒性,药物引发的并发症及潜在的药物相互作用(A1)l如果可能,在HCV抗病毒治疗期间,应停止与抗病毒药物之间有相互作用的药物,或者更换为相互作用较小的药物(B1)9、提高治疗依从性的措施l抗病毒治疗应在一个对HCV评估和治疗有经验的多学科团队指导下进行(A1)l应告知HCV感染患者,良好的依从性对获得SVR的重要性(A1)l社会经济困难和移民患者的临床治疗应包括社会支持服务(B2)l对于经常注射毒品的患者,必须强制执行戒赌计划(A1)l同伴的陪护可作为改进HCV患者临床治疗的一种方法(B2)l抗病毒治疗的患者应戒酒,仍坚持饮酒者须接受附加治疗(A1)l吸毒人员有抗病毒治疗愿望并能定期随访的,可考虑予以抗病毒治疗,但须监测已知或潜在的不同药物间相互作用(A1)10、获得SVR患者治疗结束后的随访l非肝硬化患者获得SVR后,应在治疗结束后第48周检测ALT和HCVRNA以明确ALT是否复常、HCVRNA是否阴转(B1)l肝硬化患者获得SVR后,应每6个月进行1次超声检查来筛查HCC(B1)l尽管获得SVR的低危者出现静脉曲张破裂出血的情况非常少见(除非有其他原因引起的进展性和持续性肝损害),门脉高压及静脉曲张的患者仍需按照指南要求进行管理(A2)l考虑存在再感染的风险,不应停止对尚在吸毒患者的抗病毒治疗(B1)l应告知患者哪些行为容易导致再次感染,尽量让患者避免这些行为(B1)l对于接受静脉注射毒品者及男性同性恋者再获得SVR后应每年监测HCVRNA,以防HCV再感染(B2)11、未获得SVR患者的再治疗l接受PegIFN-α联合利巴韦林治疗失败的患者必须再次治疗,治疗方案根据前面按照基因型推荐的方案(A1)l经PegIFN-α、利巴韦林和特拉瑞韦或泊拉瑞韦中任意一种治疗失败的基因1型HCV患者,应再次接受无干扰素索非布韦联合来地帕韦或者索非布韦联合达卡他韦联合利巴韦林治疗,疗程为12周(A1)l对第二次直接抗病毒药物治疗失败的患者,推荐的再次治疗方案应建立在间接证据和数据可靠之上(A1)l第二次直接抗病毒(DAA)治疗失败的患者,治疗方案中是否包含PegIFN-α和利巴韦林,再次可选用无干扰素方案,联合利巴韦林,疗程为12周。也可考虑将疗程增加至24周,尤其是伴有严重肝脏疾病的患者,包括肝纤维化F3和F4的患者(B2)l对使用索非布韦单独治疗或者索非布韦联合利巴韦林或者索非布韦联合PegIFN-α联合利巴韦林治疗失败的患者,可以采用索氟布韦联合司美匹韦(基因型1和4),索非布韦联合达卡他韦(所有基因型)或索非布韦联合来地帕韦(基因型1,4,5,6)或利托那韦联合艾伯维(paritaprevir,ombitascir和dasabuvir)(基因型1),或使用利托那韦联合paritaprevir和ombitasvir进行再次治疗(基因4型)(B2)l经司美他韦联合PegIFN-α联合利巴韦林治疗失败的基因4型HCV患者,可再次使用索非布韦联合达卡他韦或者来地帕韦治疗(B2)l经PegIFN-α联合利巴韦林联合达卡他韦治疗失败的患者,应再次采用索非布韦联合司美他韦(基因1或者4型),其他基因型的患者可采用索非布韦联合达卡他韦(基因2,3,5和6型)或者索非布韦联合来地帕韦(基因5和6型)治疗(B2)l索非布韦联合司美他韦治疗失败的基因型为1型或者4型患者,应采用索非布韦联合达卡他韦或者来地帕韦治疗(B2)l索非布韦联合达卡他韦或者索非布韦联合来地帕韦治疗失败的患者,应采用索非布韦联合司美匹韦(基因1型或者4型)治疗,基因2,3,5和6型的患者应采用索非布韦联合达卡他韦或者采用索非布韦联合来地帕韦(基因5和6型)治疗,疗程为24周(B2)l携带基因型1的患者对三联治疗方案:Ritonavir\paritaprevir,ombitasvir,dasabuvir不敏感时,应该应用基于索氟布韦的治疗方案,例如索氟布韦和simeprevir,索氟布韦和daclatasvir或者索氟布韦联合ledipasvir。l采用利托那韦联合艾伯维(paritaprevir和ombitasviranddasabuvir)治疗失败的基因1型患者,可采用以索非布韦为基础的方案进行再次治疗,例如索非布韦联合司美匹韦,索非布韦联合达卡他韦或者索非布韦联合来地帕韦(B2)l对于采用ritonavir-boostedparitaprevirandombitasvir治疗失败的基因4型患者,可采用索非布韦为基础的方案再次治疗,例如索非布韦联合司美匹韦,索非布韦联合达卡他韦或者索非布韦联合来地帕韦(B2)l另外,没有迫切需求治疗的患者可等待更多新的治疗方案进行治疗(A1)l对含直接抗病毒药物治疗失败的患者,三联方案(索非布韦、一种NS3蛋白酶抑制剂和一个NS5A蛋白酶抑制剂)的疗效及安全性是未知的(B2)l应用包括包含直接抗病毒药物治疗方案治疗失败的患者,尚不明确再治疗前进行HCV耐药性检测(如DAAs作用靶点序列)的必要性(B2)12.伴有严重肝病患者的治疗无肝移植指征的失代偿肝硬化患者l失代偿肝硬化(Child-PughB和Child-PughC,到12点)不等待肝移植的患者和不伴有影响其生存期合并症的患者可采用索非布韦(sofosbuvir)联合利巴韦林(基因2型),索非布韦(sofosbuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir)(基因1,4,5,6型)治疗,疗程为16-20周,或者索非布韦(sofosbuvir)联合达卡他韦(daclatasvir)(所有基因型的患者都可用),同时联合利巴韦林,疗程为12周(B1)l对利巴韦林有禁忌症或者耐受较差的失代偿肝硬化患者应采用合适剂量索非布韦(sofosbuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir)(基因1,4,5或者6型患者),或者索非布韦(sofosbuvir)联合达卡他韦(daclatasvir)(所有基因型患者),不联合利巴韦林治疗程为24周(B1)无肝移植指征肝癌患者l虽然抗病毒治疗的长期获益减少肝癌切除患者的风险或HCV相关肝癌风险是未知的,这些病人常伴有晚期肝纤维化,应接受适当的抗病毒来缓解其肝病的发展,治疗原则遵循上述指南(B2)有肝移植指征的患者l等待肝移植的患者,应进行抗病毒治疗,因为可阻止移植后HCV感染(A1)l治疗应尽快启动为了完成全疗程之前移植和评估病毒清除的影响对肝功能明显改善,因为肝功能可能导致退市案例精选l为了完成肝移植之前的全疗程治疗和评估病毒清除对肝功能的影响,抗病毒治疗应尽快启动,因为肝功能的显著改善会导致移植名单的改变(B1)l等待肝移植的患者应该接受无干扰素方案的治疗,疗程原则上为12周或者24周,直到肝移植后,联合利巴韦林(A1)l肝功能尚可(Child-PughA级)为避免发生HCC而进行肝移植的患者,可给予利巴韦林联合索非布韦治疗(基因2型),疗程为16-20周,合适剂量的索非布韦联合来地帕韦联合利巴韦林(基因1,4,5或者6),疗程为12周,利托那韦联合艾伯维(ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasviranddasabuvir)联合利巴韦林(基因1b型)疗程为12周或者(基因1a型)疗程为24周,利托那韦联合艾伯维联合利巴韦林(基因4型)疗程为24周,索非布韦联合司美匹韦联合利巴韦林(基因1或者4型),疗程为12周,或者索非布韦联合达卡他韦联合利巴韦林(适合所有基因型患者),疗程为12周(B1)l等待肝移植的代偿期肝硬化(Child-PughA级)患者,如果无干扰素方案药物无法获取,可采用PegIFN-α联合利巴韦林联合索非布韦方案治疗,疗程为12周(B2)l等待肝移植的失代偿肝硬化患者(Child-PughBorC),可采用索非布韦联合利巴韦林治疗(基因2型),疗程为12周,适合剂量的索非布韦联合来地帕韦联合利巴韦林(基因1,4,5或者6型患者),疗程为12周,或者索非布韦联合达卡他韦治疗(所有基因型患者),疗程为12周,然而对于Child-PughC肝硬化指数大于12或者MELD分数>20的患者研究数据有限,还待进一步研究。(A1)l使患者生存期最大化的最佳治疗时机(移植前或者移植后)依然存在争议,需根据患者具体情况进行评估决策(B2)l由于对于等待肝移植失代偿肝硬化患者的安全性研究及报道比较少,后续需更多的研究来评估(B2)肝移植后复发的对策l肝移植后HCV感染复发的患者应考虑接受抗病毒治疗(A1)l移植一年后出现急性黄疸型肝炎或存在显著纤维化和门脉高压的患者,表明疾病进展迅速及移植失败,此类患者迫切需要抗病毒治疗(A1)l肝移植后HCV感染复发的患者应采用无干扰素方案联合利巴韦林治疗,疗程为12周或者24周(A1)l无肝硬化或者代偿期(Child-PughA级)肝硬化患者进行肝移植后,应采用索非布韦联合利巴韦林治疗(基因2型),疗程为12周,基因1,4,5或者6型患者采用索非布韦联合来地帕韦治疗,疗程为12周,或者采用索非布韦联合达卡他韦联合利巴韦林治疗(适用于所有患者),疗程为12周,免疫抑制剂的剂量无需调整(A1)l无肝硬化或者代偿期(Child-PughA级)肝硬化患者进行肝移植后,可采用利托那韦联合艾伯维(ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasviranddasabuvir)联合利巴韦林治疗(基因1b型),疗程为12周,基因1a型肝硬化患者,治疗疗程为24周。基因4型不伴有肝硬化患者采用此方案治疗12周,伴有肝硬化的患者治疗疗程为24周。基因1型和4型的患者可采用索非布韦联合司美匹韦联合利巴韦林治疗,疗程为12周。免疫抑制剂的剂量需要调整,使用索非布韦联合司美匹韦的患者,禁止适应环孢素A(B1)l失代偿(Child-PughBorC)肝硬化患者,基因2型患者可采用索非布韦联合利巴韦林治疗,疗程为12周,基因1,4,5或者6型患者可采用索非布韦联合来地帕韦联合利巴韦林治疗,疗程为12周,或者采用索非布韦联合达卡他韦联合利巴韦林治疗(所有基因型都适用),疗程为12周。在此类患者中,利巴韦林的起始剂量可为600mg/d,后续根据患者的耐受性调整。(B1)l使用索非布韦-利巴韦林,索非布韦-来地帕韦,索非布韦-达卡他韦方案时,无需调整他克莫司或者环孢素的剂量(A2)l因为司美他韦的血药浓度显著增高,所以对于肝移植的患者不推荐司美他韦与环孢素A同时使用,与他克莫司或者西罗莫司同时使用时无需调整司美他韦的剂量,但需实时监测患者的血药浓度(A2)l使用利托那韦联合艾伯维(ritonavir-boostedparitaprevir,ombitasviranddasabuvir)时,他克莫司的剂量必须调整到0.5mg/周或者0.2mg每三天一次,同时环孢素A的日剂量必须调整为之前每日剂量的五分之一,强的松的剂量≤5mg/d,但是mTOR抑制剂不推荐使用(A2)
基因3型HCV感染患者抗病毒治疗基因3型HCV感染者的抗病毒治疗方案有3种。索非布韦(sofosbuvir)联合利巴韦林是最理想得方案,尤其是经干扰素和利巴韦林治疗失败的肝硬化患者。基于其他基因型和既往3型HCV感染者的小样本研究提示,PegIFN-α、利巴韦林联合索非布韦的三联疗法也是有价值的方案。无干扰素的索非布韦联合达卡他韦(daclatasvir)方案,对于基因3型HCV感染患者来说是另一个受欢迎的方案。在体外试验中,对于基因3型的患者来地帕韦(Ledipasvir)的抗病毒效力没有达卡他韦(daclatasvir)强。在Ledipasvir临床试验中,Ledipasvir、利巴韦林单独与索氟布韦联合用药,却不及索氟布韦和利巴韦林单独用药。如无法获得以上药物,仍可采用PegIFN-α联合利巴韦林的治疗方案。详见EASL临床实践指南。基因3型,方案1l基因3型HCV感染患者可用PEG-IFNα/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)和索非布韦(Sofosbuvir)400mg/d治疗,疗程12周(B1)l此方案对经索非布韦(Sofosbuvir)联合利巴韦林治疗未达到SVR(持续病毒学应答)的患者依然有效(B1)基因3型,方案2l基因3型HCV感染者可给予利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)联合索非布韦(sofosbuvir:400mg/d),疗程为24周(A1)l此方案为经治肝硬化患者及索非布韦联合利巴韦林治疗失败患者的首选方案(B1)基因3型,方案3l无肝硬化的基因3型HCV感染患者可采用无干扰素索非布韦(Sofosbuvir)400mg/d联合达卡他韦(daclatasvir:60mg/d)方案,疗程为12周(A1)l无论是否治疗,伴有肝硬化的基因3型HCV感染需联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d),疗程为24周。需要后续更多的研究来比较联合利巴韦林12周与联合利巴韦林24周及不联合利巴韦林24周在此类人群中的疗效(B1)基因4型HCV感染患者的抗病毒治疗2015年,基因4型HCV感染患者的抗病毒治疗有6种方案可供选择,包括2个联合干扰素的方案和4个不联合干扰素的方案,如无法获得以上药物,仍可采用PegIFN-α联合利巴韦林的治疗方案。详见EASL临床实践指南。基因4型,方案1l基因4型HCV感染患者可用PEG-IFNα/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)和索非布韦(Sofosbuvir)400mg/d治疗,疗程12周(B1)基因4型,方案2l基因4型HCV感染患者可PEG-IFNα/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)和司美匹韦(Simeprevir)150mg/d治疗(B1)l初治与复发的患者,包括肝硬化的患者司美匹韦(Simeprevir)与PEG-IFNα和利巴韦林联合使用12周,后续12周单独使用PEG-IFNα联合利巴韦林(总疗程为24周),之前部分或者无应答的患者,包括肝硬化的患者需增加36周的疗程(总疗程为48周)(B1)l治疗期间应监测HCVRNA水平,当治疗的第4、12、24周出现HCVRNA水平≥25IU/ml即应停止该方案(A2)基因4型,无干扰素方案1l基因4型HCV感染患者可采用无干扰素的索非布韦(Sofobuvir:400mg)和来地帕韦(Ledipasvir:90mg)的复方制剂,每天口服治疗(A1)l无肝硬化患者,包括初治和经治患者,应采用合适剂量不联合利巴韦林治疗,疗程为12周(A1)l根据基因1型HCV感染患者的数据,代偿期肝硬化的患者,包括初治和经治的患者,应采用合适剂量联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)治疗,疗程为12周(B1)l代偿期肝硬化的患者对利巴韦林有禁忌症的或者耐受性比较差的患者采用合适剂量的索非布韦(Sofobuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir),不联合利巴韦林治疗,疗程为24周(B1)l根据基因1型HCV感染患者的数据,对于经治的代偿期肝硬化患者和伴有不良反应如血小板计数<75x103/μl的患者,应采用索非布韦(Sofobuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir),同时联合利巴韦林治疗,疗程延长至24周(B1)基因4型,无干扰素方案2l不伴有肝硬化的基因4型HCV感染患者可采用无干扰素治疗方案,艾伯维(ombitasvir(75mg),paritaprevir(12.5mg)andritonavir(50mg)inonesingletablet:一天一次,2片/次),联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d),不联合dasabuvir,疗程为12周(B1)l伴有肝硬化的基因4型HCV感染患者也可采用上述方案,但需要更进一步的研究(B1)基因4型,无干扰素方案3l基因4型HCV感染患者可采用索非布韦(400mg/d)联合司美他韦(150mg/d)治疗,疗程为12周(B2)l根据其他联合方案的数据,伴有肝硬化的患者推荐在此方案上联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)(B2)l对利巴韦林有禁忌症的肝硬化患者,可考虑将治疗疗程延长至24周(B2)基因4型,无干扰素方案4l基因4型HCV感染患者可采用索非布韦(400mg/d)联合达卡他韦(60mg/d)的方案治疗,疗程为12周(B2)l根据其他联合方案的数据,伴有肝硬化的患者推荐在此方案上联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)(B2)l对利巴韦林有禁忌症的肝硬化患者,可考虑将治疗疗程延长至24周(B2)基因5型或6型HCV感染患者抗病毒治疗基因5型和6型HCV感染患者的抗病毒治疗有3种方案可供选择,PegIFN-α、利巴韦林联合索非布韦(sofosbuvir)的三联疗法,无干扰素索非布韦(sofosbuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir)或者索非布韦(sofosbuvir)联合达卡他韦(daclatasvir)。如无法获得以上药物,仍可采用PegIFN-α联合利巴韦林的治疗方案。基因5型或6型,方案1l基因5型或者6型的HCV患者可用PegIFN-α/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/d,≥75kg:1200mg/d),联合索非布韦(sofosbuvir:400mg/d),疗程为12周(B1)基因5型或6型,方案2l基因5型或者6型的HCV患者可用无干扰素方案,采用适合计量的索非布韦(sofosbuvir:400mg)联合来地帕韦(Ledipasvir:90mg),每天一次,每次各一片(A1)l无肝硬化的初治及经治患者,应采用此固定剂量方案不联合利巴韦林,疗程为12周(B1)l根据基因1型HCV感染患者的数据,代偿期肝硬化患者包括初治和经治的患者,应采用此固定剂量的方案联合利巴韦林(<75kg:1000mg/d,≥75kg:1200mg/d),疗程为12周(B1)l对利巴韦林有禁忌症或者耐受性较差的代偿期肝硬化患者,使用此方案不联合利巴韦林,疗程为24周(B1)l根据基因1型HCV感染患者的数据,对于经治的代偿期肝硬化患者和疗效呈负相关的患者(例如血小板计数<75x103/μl),索非布韦联合来地帕韦联合利巴韦林方案的治疗疗程应延长至24周(B1)基因5型或6型,方案3l基因5型或者6型的HCV患者可用无干扰素方案,:400mg/d)联合达卡他韦(daclatasvir:60mg/d),疗程为12周(B1)l根据其他联合方案的数据,伴有肝硬化的患者推荐此方案联合利巴索非布韦(sofosbuvir)利巴韦林(<75kg:1000mg/d,≥75kg:1200mg/d)(B1)l对利巴韦林有禁忌症的肝硬化患者,应考虑将此方案的疗程延长至24周(B1)
基因1型HCV感染的治疗2015年基因1型HCV感染者的抗病毒治疗方案有6种,包括2个含干扰素的方案和4个无干扰素的方案。索非布韦联合利巴韦林的方案不推荐用于基因1型HCV感染的患者。在以上选择均无效的情况下,在新的可负担的直接抗病毒药物出现之前,有些患者对PegIFN-α联合利巴韦林二联疗法,或者PegIFN-α联合利巴韦林加上特拉匹韦(Telaprevir)或者博赛泼维((Boceprevir)的三联疗法依然有效。详见EASL临床实践指南。基因1型,包含干扰素方案1l基因1型HCV感染患者可用PEG-IFNα/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)和索非布韦(Sofosbuvir)400mg/d治疗,疗程12周(A1)基因1型,包含干扰的方案2l基因1型HCV感染患者可用PEG-IFNα/周联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)和司美匹韦(Simeprevir)150mg/d治疗(A1)l治疗前进行基因测序,检测到NS3蛋白序列Q80K替换的基因1a型感染者不推荐应用此方案(A1)l包括肝硬化患者在内的初治患者及经治复发的患者,采用司美匹韦联合PegIFN-α和利巴韦林的三联疗法治疗12周后,应继续使用PegIFN-α联合利巴韦林治疗12周(总疗程24周);对包括肝硬化患者在内的既往出现部分病毒学应答或无应答者,应继续使用PegIFN-α联合利巴韦林治疗36周(总疗程48周)(B1)。l治疗期间应监测HCVRNA水平,当治疗的第4、12、24周出现HCVRNA水平≥25IU/ml即应停止该方案(A2)基因1型,不含干扰素的方案1l基因1型HCV感染的患者可采用无干扰素的索非布韦(Sofobuvir:400mg)和来地帕韦(Ledipasvir:90mg)的复方制剂,每天口服治疗(A1)l无肝硬化的初治患者和经治患者,采用合适的剂量联合使用12周,不联合利巴韦林(A1)l对于无肝硬化的初治患者,如果HCVRNA水平低于6million(6.8log)IU/ml,应该将治疗疗程缩短到8周。疗程调整需谨慎,尤其对于肝硬化F3期的患者,要确保测量的HCVRNA的准确性及在特定的数值范围内,以及8周的治疗充分实现高的病毒持续应答率(SVR)(B1)l对于初治及经治的代偿期肝硬化患者,应采用合适的剂量治疗12周,联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)(A1)l代偿期肝硬化的患者对利巴韦林有禁忌症的或者耐受性比较差的患者采用合适剂量的索非布韦(Sofobuvir)联合来地帕韦(Ledipasvir),不联合利巴韦林治疗24周(B1)l对于初治的代偿期肝硬化患者和疗效呈负相关的患者(例如血小板计数<75x103/μl),索非布韦联合来地帕韦联合利巴韦林的治疗疗程应延长至24周(B2)基因1型,无干扰素方案2l基因1型HCV感染的患者可采用无干扰素方案,ombitasvir(75mg),paritaprevir(12.5mg)和ritonavir(50mg)三种药物的复合制剂(艾伯维:每日一次,一次两片随餐服用),联合dasabuvir(250mg)(每日两次,每次一片)(A1)l基因1b型无肝硬化患者采用此方案不联合利巴韦林治疗12周(A1)l基因1b型伴有肝硬化患者需联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)治疗12周(A1)l基因1a型伴有肝硬化患者联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)治疗24周(A1)基因1型,无干扰素方案3l基因1型HCV感染患者可采用索非布韦(sofosbuvir:400mg/d)联合司美匹韦(simeprevir:150mg/d)无干扰素方案治疗12周(A1)l基于以往数据显示,对于伴有肝硬化的患者,推荐联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)(B1)l对于伴有肝硬化对利巴韦林有禁忌症的患者,建议延长治疗疗程为24周(B1)基因1型,无干扰素方案4l基因1型HCV感染患者可采用索非布韦(sofosbuvir:400mg/d)联合达卡他韦(daclatasvir:60mg/d)无干扰素治疗方案,疗程为12周(A1)l基于以往数据显示,对于伴有肝硬化的患者,推荐联合利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)(B1)l对于伴有肝硬化对利巴韦林有禁忌症的患者,建议延长治疗疗程为24周(B1)基因2型HCV感染患者抗病毒治疗基因2型HCV感染患者抗病毒治疗的一线方案为无干扰素的索非布韦(sofosbuvir)联合利巴韦林。此方案治疗失败的一小部分人群可能对其他一些方案有效。如无法获得以上药物,仍可采用PegIFN-α联合利巴韦林的治疗方案。详见EASL临床实践指南。基因2型,方案1l基因2型HCV感染的患者给予利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d)联合索非布韦(sofosbuvir:400mg/d),疗程为12周。(A1)l对于伴有肝硬化的患者,尤其是经治的肝硬化患者,疗程应延长至16周或者20周(B1)基因2型,方案2l无论经治与否,肝硬化患者均可采用PegIFN-α、利巴韦林联合索非布韦的三联方案,利巴韦林(<75kg:1000mg/g,≥75kg:1200mg/d),索非布韦(sofosbuvir:400mg/d)疗程为12周(B1)基因2型,方案3l无论经治与否,肝硬化患者可采用无干扰素的索非布韦(sofosbuvir:400mg/d)联合达卡他韦(daclatasvir:60mg/d)方案,疗程为12周(B1)
2015年欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南介绍在全球,丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝病的主要原因之一。丙型肝炎病毒感染是多变的,从组织学改变到肝纤维化及肝硬化,最终演变为肝癌。全世界有1.6亿人感染,但是大部分人没有察觉。然而进行大范围的丙肝筛查还在争议与讨论中。在过去的两年里,由于对丙肝的病理生理学有了更进一步的研究,诊断方式以及治疗防御手段的改善,使丙肝相关的肝病得到了很好的控制。1、急性及慢性丙肝的诊断l抗-HCV是HCV感染的一线筛查指标(A1)l对于急性丙型肝炎或免疫功能不全的患者,HCVRNA检测应纳入初始评估(A1)l如果抗-HCV阳性,应通过敏感的分子生物学方法定量检测HCVRNA(A1)。l抗-HCV阳性但HCVRNA阴性者,应在3个月后复查HCVRNA以明确感染是否痊愈(A1)。2、慢性丙肝的筛查l丙肝感染筛查必须根据当地流行病学特点,在易感人群中推广,同时需符合国家政策(A1)l丙肝感染筛查必须根据抗-HCV检查结果(A1)l运用快速诊断测试代替传统的酶联免疫测定法,促进抗-HCV的筛查,提高效率(B1)l如果抗-HCV阳性,应采用敏感的分子学方法测定HCVRNA(A1)3、HCV的治疗目标及终点l治疗目标是根除体内HCV以预防肝硬化(livercirrhosis,LC)、肝硬化失代偿、肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)和死亡(A1)。l治疗终点是治疗结束后12周及24周时敏感检测方法无法检出HCVRNA(<15IU/ml)[即:持续病毒学应答(sustainedvirologicalresponse,SVR)](A1)。l对于肝硬化患者,清除HCV可降低肝硬化患者失代偿率,即使不能杜绝也可降低HCC风险。对此类患者应继续监测HCC(A1)。l对于失代偿的乙肝肝硬化患者,清除HCV可降低肝移植的风险,然而对于患者的中期及长期生存率的影响还不确定(B2)4、治疗前评估l应当证实HCV感染与肝病之间的因果关系(A1)。l必须评估并发症对肝脏疾病发展的影响并实施适当的干预措施(A1)。l治疗前应评估肝病严重程度。明确是否存在肝硬化非常重要,因其预后及治疗策略完全不同(A1)。l可通过非侵入性方法评估肝纤维化程度,并对不确定或潜在其他病因的患者进行肝活检(A1)。l应用敏感方法(最低检测下限<15IU/ml)进行HCVRNA定量检测(A1)。l初始治疗前评估HCV基因型及基因1型的亚型(1a/1b),有助于治疗方案的选择(A1)。l在应用新型直接抗病毒药物(directantiviralagents,DAAs)治疗丙型肝炎时,白细胞介素28B(interleukin28B,IL28B)基因分型不具有疗效预测作用(A1)。l抗-HCV试验不应该在治疗之前就应用,因为持续病毒应答速率(SVR)在通过基线人群筛查可检测或者不可检测到大量拮抗相关变体的患者身上表现都非常快。(不包括基因-1a型接受PegIFN-α联合利巴韦林和司美匹韦(simeprevir治疗的患者)。5、治疗适应症:谁应该接受治疗?lHCV所致的代偿性疾病的所有初治或经治患者,均应考虑治疗(A1)l显著肝纤维化的患者(METAVIR评分为F3~F4),应尽早治疗(A1)l失代偿肝硬化患者(Child-PughBandC)应接受无干扰素治疗方案进行紧急治疗(A1)l合并HBV或者HIV感染的已发生肝硬化的患者、接受过肝移植或者治疗后需肝移植的患者、伴有明显的肝病(如有临床表现的冷球蛋白血症或者HCV免疫复合物性肾病),以及身体虚弱的患者应立即治疗(A1)l具有感染丙肝风险的肝硬化患者,注射毒品的丙肝患者,男性同性恋丙肝患者,欲怀孕的女性丙肝患者,血液透析的患者和隔离的病人应立即治疗(A1)lMETAVIR评分为F2的中度纤维化患者也需要立即治疗(A2);l对于无或轻度纤维化(METAVIR评分为F0~F1)者,可在综合评估患者年龄、感染时间长短、疾病进展风险及有无合并其他感染(如HIV)等因素,择期或立即治疗(B1)l对于伴有和肝病无关严重合并症,生命垂危的患者不推荐治疗(B1)6、药物之间的相互作用lHCV直接抗病毒药物之间存在着复杂的相互作用,尤其使用时不联合干扰。应谨遵说明书用药。根据临床使用经验的累积,药物交叉使用以及剂量调整的指南在表4A-表4F中推荐,也登陆www.hep-druginteractions.org网站查询,网站内容会定时更新(B1)l应用Cobicistat为基础的方案、依非韦仑、地拉呋定、依曲韦林、奈韦拉平、利托那韦和任何HIV蛋白酶抑制剂,不推荐在接受Simeprevir治疗的HIV感染者中使用(A1)l接受阿扎那韦和(或)利托那韦治疗的HIV感染者,Daclatasvir的日剂量调整为30Mg/d,接受依非韦仑治疗的患者,Daclatasvir的日剂量调整为90mg/d(B2)l尚未发现Sofobuvir和抗逆转录病毒药物间的相互作用(A2)l索非布韦和来地帕韦的复方制剂可与所有的抗逆转录病毒药物合用。然而,此方案不能与替诺福韦/恩曲他滨、阿扎那韦/利托那韦,darunavir/ritonavir,lopinavir/ritonavir或者elvitegravir/cobicista合用,如合用需定时监测患者的肾功能(B1)lritonavir-boostedparitaprevir,ombitasviranddasabuvir不能与efavirenz,etravirineornevirapine合用,与rilpivirine合用时需监测患者的心电图。Atazanavir和darunavir不能与利托那韦合用,其他的蛋白酶抑制剂不能与此方案合用,因为其他的副作用。(B1)7、慢性丙肝的治疗(不伴有肝硬化的患者及处于Child-PughA代偿期的肝硬化患者)l合并HIV感染与单独感染HCV患者一样,应接受相同的抗HCV治疗(A1)l若不计每个治疗方案的成本,无干扰素的治疗方案对于合并HIV/HCV和单独感染HCV的患者是最好的选择(无肝硬化或者处于Child-PughA代偿期的肝硬化患者或者失代偿期Child-PughB或者C的患者),由于其抗病毒活动高,耐受性好,服用方便(A1)l相同的无干扰素治疗方案可以用于治疗合并HIV感染的HCV患者和单独HCV感染患者,病毒学结果相同(A1)
美国肝脏疾病研究协会以及其他学会已经更新用于治疗丙型肝炎病毒感染(HCV)的指南,包括使用直接作用的抗病毒药物。新指南与2015年6月25日在线发表在Hepatology。据世界卫生组织估计,全世界慢性HCV感染接近1.5亿例。疾病预防控制中心报告美国发病2,700,000例,2013年新发急性病例30,000例。HCV健康负担包括肝硬化或肝癌的并发症。根据2015年欧洲肝脏国际肝病会议研究协会提出最新的可用数据,研究人员更新部分章节:何时开始治疗,初始治疗,复治,急性HCV感染,以及特殊人群(HIV / HCV合并感染,失代偿性肝硬化,肾功能损害)。一些具体的更新包括如下:●所有的慢性HCV感染患者都应给予治疗,由于共存疾病导致的预期寿命短的患者除外。●基于可用资源,高风险肝相关并发症的患者应给予立即治疗的高优先权。●HCV基因型1a或1b感染的初治患者应接受以下治疗: 每日sofosbuvir(400 mg)和simeprevir(150 mg),治疗12周(无肝硬化)或者治疗24周(肝硬化不伴Q80K多态性),联合或者不联合基于体重的利巴韦林(1000 mg [<75 1200="" mg="">75 kg])。●HCV基因型3感染初治患者应接受以下治疗:每日sofosbuvir(400 mg)和基于体重的利巴韦林联合每周一次的聚乙二醇干扰素,治疗12周;或者,每日sofosbuvir和基于体重重量的利巴韦林,治疗24周。●HCV基因型5或6感染初治患者应该接受以下治疗:每日固定剂量组合ledipasvir(90 mg)/ sofosbuvir(400 mg),治疗12周;或者,每日sofosbuvir和基于体重的利巴韦林联合每周一次的聚乙二醇干扰素,治疗12周。聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合或不联合simeprevir治疗24~48周的方案不推荐。●HCV基因型1a或1b感染不伴肝硬化但出现聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗失败的患者应该给予每日sofosbuvir(400 mg)联合simeprevir(150mg),治疗12周。
范可尼综合征也称Fanconi-de Toni综合征、骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征、多种肾小管功能障碍性疾病。是指遗传性或获得性近端肾小管的功能异常引起的一组征候群。反馈病因本综合征的病因很多,可分为原发性与继发性两类。原发性范可尼综合征又分为:婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型三种类型。继发性范可尼综合征又包括继发于遗传性疾病与继发于后天获得性疾病。幼儿儿童大多同遗传有关,成人则多继发于免疫病、金属中毒或肾脏病。临床表现本病较罕见,多于成年出现症状,有肾性糖尿、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、近端肾小管性酸中毒、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿,低钾血症(肌无力、软瘫、周期性瘫痪等),低钙血症(手足搐搦症)等。长期低钙血症,可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。本病最突出的临床表现为小儿维生素D缺乏病和成人的骨软化症。继发性范可尼综合征的临床表现,基本上与原发性相同,但可有其各型疾病的临床表现。本综合征临床表现复杂,根据其临床类型分述如下:1.原发性范可尼综合征包括3种类型(1)成人型范可尼综合征10~20岁以后起病,有多种肾小管功能障碍,如全氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、高血氯性酸中毒、低钾血症等。突出的症状是软骨病,少数病例可有酮症晚期可出现肾功能衰竭。(2)婴儿型范可尼综合征多于6~12个月发病,多尿、烦渴、脱水、便秘、无力、拒食、发热,生长发育迟缓肾性氨基酸尿,可有抗维生素D佝偻病及严重营养不良现象。(3)特发性刷状缘缺失型范可尼综合征1984年Manz等首次报道1例小儿由于近曲小管刷状缘完全缺失而引起范可尼综合征,因为葡萄糖及各种氨基酸载运系统完全丧失,故这些物质的清除率近于肾小球滤过率。2.继发性范可尼综合征多有原发病,不同病因引起者表现各有不同。(1)胱氨酸储积症胱氨酸储积病所引起的范可尼综合征不同于其他原因所致范可尼综合征,常以失钾、脱水、多饮、渗透性利尿为突出表现。临床上可分3型:①婴儿型或肾病型 胱氨酸沉积于各种组织溶酶体内,在白细胞内可能比正常大80倍,肾脏髓质可能沉着近100倍,因肾小管损伤出现各种症状,患儿多于6个月左右开始发病,多尿、烦渴、便秘、多饮、呕吐、拒食、消瘦、发育障碍,由于脱水有反复发热,可发生维生素D缺乏病及侏儒症。由于角膜、结膜的胱氨酸沉着而畏光,眼底周围色素脱失,可引起末梢视网膜病变。此外尚可表现为甲状腺功能低下、糖尿病、脾大、脑水肿、肌病等。肾小管功能障碍表现为肾浓缩功能障碍、氢离子排泄功能障碍,而至尿液不能酸化至pH 5.5以下,呈肾小管性酸中毒。②儿童型或中间型 10岁左右发病,进展较慢,骨病不严重,无侏儒症。组织胱氨酸含量远较婴儿型为低,白细胞内胱氨酸含量为正常的30倍,也可表现为肾脏病变,甚至发展为尿毒症,骨骼畸形、畏光、视网膜病变、胱氨酸引起的脾大也可产生。范可尼综合征表现不明显。③成人型 无肾病表现,以其他器官功能障碍为主。成人型又可分为急性与慢性,前者与婴儿型类似,后者与儿童型类似。(2)Lowe综合征本综合征系Lowe 1952年首先报道,亦称眼-脑-肾综合征,临床表现特点为眼症状,先天性白内障(双侧)伴有先天性青光眼(牛眼)、视力严重障碍、眼球震颤及畏光。检查1.尿液检查尿呈碱性,比重低,尿蛋白、尿糖阳性,尿钙、钾、磷、尿酸增高,呈肾性全氨基酸尿。2.血液检查血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低,血氯升高,血碱性磷酸酶升高。3.常规X线检查可发现骨质疏松、骨骼畸形,尿路结石。4.其他检查胱氨酸储积病所引起的范可尼综合征,通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。诊断根据病因、临床表现和实验室检查确诊。
治疗前检查:(1) 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。(4)影像学评价。另外,有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次,连续3 次,以后随病情改善可每3 个月1 次;(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测彩超、血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。 无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者,于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA ,或HBV DNA 下降<2 log10 者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3 个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。